La película, dividida en seis actos, se centra en la historia de la relación de Emily y Tim desde que se conocen en 1950, cuando ella era una estudiante de enfermería y él un aficionado a los libros. La pareja se va ajustando a la vida matrimonial mientras que en cada acto se transforman en personajes diferentes cambiando de raza, de sexualidad o de personalidad.

Milo Boyd (Gerard Butler) es un cazarrecompensas que está viviendo una mala racha, cuando le asignan el encargo de sus sueños: capturar a su ex-mujer, la periodista Nicole Hurley (Jennifer Aniston), que ha violado su libertad condicional. Milo se piensa que lo único que le espera es un encargo divertido y un dinero fácil, pero cuando Nicole se escapa para seguirle la pista a un asesinato encubierto, Milo se da cuenta de que entre ellos dos las cosas nunca son tan sencillas. Los ex-esposos intentan siempre estar un paso por delante del otro, hasta que de repente, sus vidas empiezan a correr peligro y tienen que salir huyendo. Si pensaban que la promesa de amarse, honrarse, y obedecerse era difícil, mantenerse con vida será mucho más complicado.

Lisa, una estudiante neoyorquina de 17 años, está convencida de haber provocado, aunque involuntariamente, un accidente de tráfico que le ha costado la vida a una mujer. Se siente tan impotente y desolada que empieza a tratar con crueldad a su familia, amigos, profesores y, sobre todo, a sí misma. Y es que las circunstancias la han colocado frente a una verdad esencial: sus ideales de juventud no se corresponden con la realidad y las responsabilidades que implica el mundo adulto.

Park Slope, Brooklyn, 1986. Cuando Walt Berkman, un influenciable chico de 16 años, finge que es suya la canción de Pink Floyd "Hey You" y la canta en un acto del instituto, tenía muy claros sus motivos. "Sentía que podía haberla escrito yo, así que el hecho de que ya estuviera escrita no dejaba de ser un mero tecnicismo." Al mismo tiempo, su hermano Frank, de doce años, bebe cerveza y habla sin pudor de la vida sexual de su madre. Ambos simplemente reaccionan ante la bomba que ha estallado en el seno de su apacible vida familiar: sus padres, Bernard –otrora un prometedor escritor y ahora un profesor de mediana edad- y Joan –una prometedora escritora que va a publicar un libro- anuncian que se separan. Los cimientos familiares se tambalean. Walt y Frank se enfrentan a lo que es repartirse los fines de semana y al desbarajuste de pasar una noche con uno y otra noche con otro.