Walter Vale (Richard Jenkins), un profesor universitario de Connecticut que viaja a Nueva York, se ve envuelto en la vida de una joven pareja inmigrante a la que encuentra viviendo en su apartamento de Manhattan, un piso que apenas visita. Tarek (Haaz Sleiman), un músico Sirio, y Zainab (Danai Gurira), su novia senegalesa, viven allí porque alguien les ha alquilado el apartamento, haciéndose pasar por el dueño.

Historia de amor de dos lesbianas de diferentes clases sociales.

Harvey trabaja en un hospital de Cleveland. Su única vía de escape frente a la rutina diaria es discutir sobre todo lo divino y lo humano con sus compañeros de trabajo. Casualmente conoce a Robert Crumb, un diseñador de postales amante de la música que, años después se hace famoso gracias a sus cómics underground. La idea de que el cómic es una forma de arte para adultos lleva a Harvey a hacer una tira cómica, "American Splendor", que es un retrato irónico del estilo de vida de la clase obrera americana. Publicado por primera vez en 1976, el cómic "American Splendor" convirtió a Harvey en un autor de culto durante los años 80.

Hedwig se sometió a una operación de cambio de sexo que le permitió casarse con un soldado americano y alcanzar la libertad al otro lado del Muro de Berlín. Sin embargo, la operación salió mal y Hedwig se quedó con esa “pulgada irritada” (“angry inch”) que da nombre a la película. En un parque de caravanas de Kansas, Hedwig decidió formar un grupo de rock. Así conoció a Tommy Gnosis, un joven que fue su amante y protegido antes de abandonarla, robarle sus canciones y triunfar como estrella del rock. Acompañada de su grupo paneslavo, “The Angry Inch”, siguió a Tommy en su gira, tocando en locales medio vacíos. Por medio de un collage de canciones, flashbacks e imágenes animadas, Hedwig cuenta la historia de su vida e intenta sacar partido de la prensa amarilla que se interesa por ella por haber sido amante del famoso cantante de rock Tommy Gnosis.

Aviva Victor, una adolescente de doce años que quiere ser madre, hará todo lo posible para conseguirlo, pero sus sensatos padres frustran sus deseos. Así que decide escaparse de casa, empeñada en quedarse embarazada de una manera u otra. El resultado es que se encuentra perdida en un mundo que está lleno de extrañas posibilidades.