La historia está basada en un antiguo proverbio chino que divide la vida en cuatro emociones: la felicidad, el placer, el dolor y el amor. Un hombre de negocios apuesta todo lo que tiene en una carrera de caballos; un gángster descubre que puede ver el futuro; una cantante de música pop es víctima de un jefe del crimen, y un médico debe salvar la vida de su gran amor, antes de que algo terrible ocurra.

Incluye episodios que se desecharon en Inland Empire para no alargar demasiado el metraje. Para la edición en DVD, Lynch decidió aprovecharlos y crear un film nuevo, en lugar de agregar minutos a la versión original. Las escenas de "More things that happened" -entre las que destacan un fantasma vendiendo un reloj, Laura Dern masturbándose al teléfono, Nastassja Kinski haciendo una confesión o el encuentro de una pareja de prostitutas con un objeto no identificado- ofrecen algunas claves sobre "Inland Empire", aunque, al mismo tiempo, siembra la confusión sobre su extraño argumento.